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Codes ATC:
N04BC01
Indication
Parkinson disease
Code ICD11:
8A00.0Z
INN
Bromocriptine
Type de médicament
Chemical agent
Type de liste
Liste de base
Formulations
Oral > Solid:
2.5 mg ;
5 mg
Historique des statuts LME
Demande refusée en 2015
(TRS
994)
Sexe
Tous
Âge
Adolescents et adultes
Équivalence thérapeutique
La recommandation concerne ce médicament spécifique
Renseignements sur le brevet
Patents have expired in most jurisdictions
Lire la suite
sur les brevets.
Wikipédia
DrugBank
Résumé des preuves et recommandation du comité d'experts
During the 19th meeting of the WHO Expert Committee in 2013, the Committee
called for a detailed application for the addition of a dopamine agonist to the
EML (1). Subsequently, an application reviewing the available evidence on oral
dopamine agonists (bromocriptine, cabergoline, dihydroergocryptine mesylate,
pramipexole, ropinirole) for the treatment of Parkinson disease was submitted
by Dr Francesco Nonino, Drug Evaluation Unit and WHO Collaborating
Centre in Evidence-Based Research Synthesis and Guideline Development,
Emilia Romagna Health and Social Care Agency, Bologna, Italy.
Expert reviews of the application were prepared by two members
of the Expert Committee. No public comments were received in relation to
the application.
Parkinson disease (PD) is one of the commonest progressive
neurodegenerative diseases in elderly people. The prevalence of PD varies from
30 to 180 per 100 000 population and increases with age in low-, middle- and
high-income countries (2-5). The disease affects both males and females
and is diagnosed in about 1.6% of people over the age of 65 years. The onset
of PD is gradual and the disease evolves slowly: mean survival is more than
10 years. Diagnosis is primarily clinical and depends on the presence of a
specific set of symptoms and signs, as well as on the response to drug therapy.
The most common clinical manifestations are tremor at rest, rigidity, slowness
of movement (bradykinesia) and poverty of movement (hypokinesia). Gait
disturbances, postural instability and falls may develop.
The Expert Committee acknowledged that:
■ Current pharmacological treatment is centred upon dopamine
replacement to alleviate symptoms.
■ So far, no medicine has proved to be disease-modifying, stopping
or reversing the neurodegenerative process that leads to PD. Motor
symptoms therefore continue to progress and increasing doses of
medication are required, resulting in short-term adverse effects and
in medium- to long-term motor complications.
■ Most clinicians adopt the therapeutic strategy of delaying the start of
pharmacological treatment until symptoms interfere with daily life.
■ The available pharmacological therapies for early-stage PD include
levodopa, dopamine receptor agonists (DAs) and monoamine
oxidase B inhibitors. Anticholinergics, beta-blockers and amantadine
may be used in selected patients but are not generally recommended
as drugs of first choice (6).
■ Starting drug treatment in the early stage of PD with either DAs
or levodopa monotherapy has been widely debated, since both
approaches offer benefits and disadvantages. Postponing the
introduction of levodopa gives the advantage of “shifting onwards”
the occurrence of levodopa-related motor fluctuations and may give
better control of motor symptoms for a longer period. Starting with
levodopa may achieve a better tolerability and quality of life in the
longer term.
■ Patients with advanced-stage PD require levodopa, and motor
fluctuations are then inevitable.
The mainstay of PD treatment is levodopa, the amino acid precursor of
dopamine, combined with a peripheral dopa decarboxylase inhibitor; this has
been the standard symptomatic therapy for PD for more than 40 years. The
current EML lists levodopa+carbidopa as 100 mg+10 mg, 100 mg + 25 mg, and
250 mg + 25 mg. The main limitations of levodopa are its decreasing efficacy
over time and the fluctuating responses to treatment. Use of DAs may offer some
advantages in terms of lower occurrence of dyskinesia and motor fluctuations
during the first 4-5 years of treatment. However their use is limited by a higher
incidence of disabling non-motor adverse reactions.
The older DAs – bromocriptine, pergolide, lisuride and dihydroergocryptine
mesylate – are ergot derivatives, while ropinirole and pramipexole are nonergot derivatives. Lisuride and pergolide are not considered in this application,
since the former is no longer available and the latter has been withdrawn for
safety reasons.
Most trials and systematic reviews investigated the benefit of use of DAs,
distinguishing early-stage and advanced-stage PD, as stand-alone treatment or
as adjunct to levodopa (7-12). When compared with placebo, DAs produced
a significant improvement in symptom control in both early- and advanced-stage PD; however, when DAs were combined with levodopa and compared
with levodopa and placebo, there was usually no difference observed between
treatment arms at any time and with any scoring system (8, 9). Non-ergot
long-acting DAs (e.g. extended-release pramipexole, prolonged-release ropinirole
and transdermal rotigotine) consistently showed a significant benefit over
placebo; comparison with levodopa, however, showed no significant differences
for any outcome (11-12). A network meta-analysis of non-ergot DAs found
that improvements with pramipexole and ropinirole were slightly less than
with levodopa (10). The PD MED trial, a large, independent, pragmatic trial,
compared early initiation with levodopa or initiation with a DA (i.e. ropinirole
or pramipexole) in individuals with newly diagnosed PD (13). During 7 years
of follow up, at no point was there any significant difference in quality of life,
measured using the 39-item Parkinson Disease Questionnaire (PDQ-39) quality
of life scale, between the levodopa arm and the DA arm., Average scores were
consistently better among patients treated with levodopa, as were the average
scores for the activities of daily living subscales. Improvements in quality-adjusted life-years were greater in the early-levodopa arm despite a higher
proportion of patients suffering levodopa-related dyskinesias.
Evidence concerning which class of add-on treatment is the more
efficacious in advanced PD is lacking and there are uncertainties about
differences in efficacy between DAs and other classes of drugs (e.g. catechol
O-methyltransferase inhibitors (COMTI) and monoamine oxidase type B
inhibitors (MAOBI)).
With regard to safety, the risk of developing dyskinesia, motor
fluctuations or dystonia among patients with early PD treated with DAs is lower
than that among patients treated with levodopa. However, all DAs (ergot and
non-ergot) may cause neurological and psychiatric adverse events related to
their dopaminergic action. Confusion, impulse control disorders (pathological
gambling, hypersexual behaviour, compulsive shopping), daytime sleepiness
and hallucinations have been associated with their use, while ergot-derived DAs
can, more rarely, induce retroperitoneal, pleural and pericardial fibrosis and
cardiac valvulopathy. Cardiac valvular fibrosis and retroperitoneal fibrosis can
have severe clinical consequences, and led to withdrawal from the market of
lisuride and pergolide. Cabergoline has also been withdrawn in some developed
countries. Because of these risks, the clinical use of ergot DAs has been declining.
The risk of the above-mentioned non-motor complications is increased among
patients taking DAs compared with those given placebo or levodopa alone (8, 9, 14). Treatment tolerability, assessed by discontinuation rates, was better
in patients given early levodopa than in patients initiated with DAs, mainly
because of side-effects associated with the use of DAs (13). These findings are
reported in systematic reviews that considered DAs as a class as well as in those
that investigated individual agents or long-acting non-ergot DAs, regardless of
the stage of the disease. Systematic reviews of observational studies consistently
report that the use of ergot DAs increases the risk of valvular regurgitation, with
the effect being dose-dependent (15-17).
Non-ergot DAs are more expensive than ergot DAs. All DAs are more
expensive than levodopa. In high-income countries the price of DAs varies
considerably. Only bromocriptine mesylate 30 x 2.5 mg tab-cap is included in
the International Drug Price Indicator Guide. The unit price of bromocriptine
ranges from US$ 0.04 in Sudan to US$ 0.30 in South Africa, with a median price
of US$ 0.16. In India the annual cost of DAs (mean +/– standard deviation)
ranges from US$ 109.4 (+/– US$ 111.9) for the earliest stages of the disease to
US$ 128.1 (+/– US$ 144) for advanced stages (18).
The Expert Committee noted that several international guidelines deal
with the use of DAs in the treatment of PD. Most of them (NICE 2011; SIGN
2010; EFNS 2011) have produced distinct recommendations for use of DAs
in early-stage PD and, as an adjunct to levodopa, in advanced-stage PD (10,
19, 20).
In early-stage PD, DAs are among the drugs that may be recommended
as monotherapy and as a symptomatic treatment, particularly in younger
patients. Ergot derivatives are not recommended as first-choice drugs, however,
because of the monitoring required in relation to the risk of fibrosis.
In advanced-stage PD, DAs are considered as a therapeutic option for
the management of motor complications in patients being treated with levodopa.
Decisions regarding the timing of introduction and the type of drug should be
made on an individual basis. Non-ergot DAs are the preferred choice.
The Committee noted that the availability of antiparkinsonism
medicines in primary care is variable, ranging from 12.5% in Africa to 79.1% in
Europe (21).
The Expert Committee concluded that the most effective treatment for
PD is levodopa. Dopamine agonists – like other available treatments for PD –
do not modify the course of the disease, and their action is symptomatic.
The Expert Committee decided that there was insufficient evidence to
show that dopamine agonists offered any clinically relevant efficacy or safety
advantages over the existing medicines included in the EML. The Committee
therefore recommended that the proposed dopamine agonist medicines should
not be added to the EML.
References:
1. The selection and use of essential medicines. Report of the WHO Expert Committee, 2013
(including the 18th WHO Model List of Essential Medicines and the 4th WHO Model List of
Essential Medicines for Children). Geneva: World Health Organization; 2014. (WHO Technical
Report Series, No. 985).
2. Bharucha NE, Bharucha EP, Bharucha AE, Bhise AV, Schoenberg BS. Prevalence of Parkinson’s
disease in the Parsi community of Bombay, India. Arch Neurol. 1988;45(12):1321-3.
3. de Rijk MC, Launer LJ, Berger K, Breteler MM, Dartigues JF, Baldereschi M, et al. Prevalence of
Parkinson’s disease in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic
Diseases in the Elderly Research Group. Neurology. 2000;54(11 Suppl 5):S21-3.
4. Dotchin C, Msuya O, Kissima J, Massawe J, Mhina A, Moshy A, et al. The prevalence of Parkinson’s
disease in rural Tanzania. Mov Disord. 2008;23(11):1567-672.
5. Zhang ZX, Roman GC, Hong Z, Wu CB, Qu QM, Huang JB, et al. Parkinson’s disease in China:
prevalence in Beijing, Xian, and Shanghai. Lancet. 2005;365(9459):595-7.
6. Parkinson’s disease: diagnosis and management in primary and secondary care. NICE guidelines
[CG35]. London: National Institute for Health and Care Excellence; 2006. Available from: https://
www.nice.org.uk/guidance/cg35.
7. Chondrogiorgi M, Tatsioni A, Reichmann H, Konitsiotis S. Dopamine agonist monotherapy
in Parkinson’s disease and potential risk factors for dyskinesia: a meta-analysis of levodopacontrolled trials. Eur J Neurol. 2014;21(3):433-40.
8. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, van Hilten J, Ferreira J, Hawker RJ, et al. Dopamine agonist therapy in
early Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008(2):CD006564.
9. Stowe R, Ives N, Clarke CE, Deane K, Wheatley K, Gray R, et al. Evaluation of the efficacy and
safety of adjuvant treatment to levodopa therapy in Parkinson s disease patients with motor
complications. Cochrane Database Syst Rev. 2010(7):CD007166.
10. Thorlund K, Wu P, Druyts E, Eapen S, Mills EJ. Nonergot dopamine-receptor agonists for treating
Parkinson’s disease - a network meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10:767-76.
11. Zhou CQ, Lou JH, Zhang YP, Zhong L, Chen YL, Lu FJ, et al. Long-acting versus standard non-ergot
dopamine agonists in Parkinson's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. CNS
Neurosci Ther. 2014;20(4):368-76.
12. Zhou CQ, Zhang JW, Wang M, Peng GG. Meta-analysis of the efficacy and safety of long-acting
non-ergot dopamine agonists in Parkinson's disease. J Clin Neurosci. 2014;21(7):1094-101.
13. Gray R, Ives N, Rick C, Patel S, Gray A, Jenkinson C, et al. Long-term effectiveness of dopamine
agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment
for Parkinson’s disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet.
2014;384(9949):1196-205.
14. Kulisevsky J, Pagonabarraga J. Tolerability and safety of ropinirole versus other dopamine
agonists and levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: meta-analysis of randomized
controlled trials. Drug Saf. 2010;33(2):147-61.
15. De Vecchis R, Esposito C, Ariano C. Cabergoline use and risk of fibrosis and insufficiency of
cardiac valves. Meta-analysis of observational studies. Herz. 2013;38(8):868-80.
16. Rasmussen VG, Ostergaard K, Dupont E, Poulsen SH. The risk of valvular regurgitation in patients
with Parkinson’s disease treated with dopamine receptor agonists. Mov Disord. 2011;26(5):801-6.
17. Steiger M, Jost W, Grandas F, Van Camp G. Risk of valvular heart disease associated with
the use of dopamine agonists in Parkinson's disease: a systematic review. J Neural Transm.
2009;116(2):179-91.
18. Ragothaman M, Govindappa ST, Rattihalli R, Subbakrishna DK, Muthane UB. Direct costs
of managing Parkinson’s disease in India: concerns in a developing country. Mov Disord.
2006;21(10):1755-8.
19. Diagnosis and pharmacological management of Parkinson’s disease: a national clinical
guideline. Guideline No. 113. Edinburgh: Scottish Intercollegiate Guideline Network; 2010.
Available from: http://www.sign.ac.uk/pdf/sign113.pdf.
20. Oertel WH, Berardelli A, Bloem BR, Bonuccelli U, Burn D, Deuschl G, et al. Early (uncomplicated)
Parkinson’s disease. In: Giljus NE, Barnes MP, Brainin M, editors. European handbook of
neurological management. Volume 1. 2nd ed. Oxford: Blackwell; 2011.
21. Neurological disorders: public health challenges. Geneva: World Health Organization; 2006.
Available from: http://www.who.int/mental_health/neurology/neurological_disorders_report_
web.pdf